그때 맥주집에서 돈 되지 않을 쓸데없는 실험이야기 하던 몇몇 덕후들

2000년도에 나온 어떤 논문을 하나 보자.

폴리스틸렌 비드에 Streptavidine을 달고, 형광물질과 바이오틴이 결합된 13mer짜리 올리고 DNA를 붙이고 콘포컬 현미경으로 보면 단일분자의 DNA의 형광을 관찰할 수 있다 이런 논문임. 형광을 봤더니 뭐? 그냥 보인다구…

“음…근데 그게 뭐 어쨌다고?”  무슨 DNA에 대한 새로운 사실을 알게 된 것도 아니고, 그렇다고 어딘가 쓸모가 있는 것도 아니고..여튼 별로 많은 사람의 관심을 끌 연구는 아니었다.

1990년대 중반에 캠브리지 대학 화학과에 부임한 인도출신의  젊은 교수가 있었다. 이름은 Shankar Balasubramanian (이름 읽기가 ㄷㄷ 그래 너 브라만계급인건 잘 알았다)이고 화학자였다. 주 특기는 형광물질을 합성하여 Nucleotide에 달고, DNA가 DNA 중합효소와 어떻게 상호작용을 하는지를 보는 연구를 했다.

똘똘해보인다

그런데 논문을 하나 내려고 했는데, 리뷰어가 좀 빡센 요구를 해서 형광물질 달린 DNA를 가지고 레이저로 뭘 해보라는 실험을 해야 했었는데 그 방에는 그 기기가 없어서 옆방의 생물물리학 교수인 David Klenerman이라는 사람과 코웍을 해야 했다. 그래서 이 사람의 도움을 거쳐서 논문을 하나 냈다. 

웬지 맥주를 탐하실듯 싶다

그런 식으로 해서 친해저셔 종종 같이 펍(Panton Arms이라는 이름의)에서 술 먹는 사이가 되었다. 하루는 각각 연구실의 포닥 (아마도 실험을 직접 했을) 한명씩 4명이 펍에서 맥주를 먹으면서 실험/연구 이야기를 하다가 뭔가 재미있는 아이디어가 떠올랐다. 뭔지는 아직 비밀 ㅋ   

여기다

그런데  너무 뜬금없는 아이디어라서 같이 술먹으러 다니던 포닥 두명과 하는 장난스러운 프로젝트에 불과했다. 그러다가 어떻게 영국의 벤처캐피털 회사와 접촉을 하게 되었고, 약간의 자본금을 투자받아 벤처기업을 설립하게 되었다. 

그 회사의 이름은, 그들이 하는 단일분자의 DNA에서 따서 Sol, 웬지 X를 넣고 싶고, 그렇게 해서..

Solexa.

이들이 그 당시 떠올린 아이디어라는 것은 단일 분자의 DNA를 유리판 위에서 증폭한 다음, DNA Polymerase 로 한 베이스씩 합성을 하는 것이었다. 단, 이때 형광이 달린 Nucleotide를 이용하되, Nucleotide는 더이상 증폭이 안되는 terminator base이고, 이는 sanger sequencing에 사용되는 원리와 동일하다. 

그러나 이들이 사용한 terminator는 reversible, 즉, 화학처리에 따라서 다음 base가 결합할 수 있도록 blocking된 O-R기가 O-H로 바뀔 수 있다는 것이 중요하다. 따라서 DNA Polymerase를 한 베이스 단위로 합성 – 중지 – 합성의 사이클을 계속할 수 있게 되었다는 것이 핵심 원리이다. 게다가 형광을 내는 화학기 역시 화학처리에 의해서DNA 로부터 떨어져 나간다.

즉 다음 그림과 같이, (1) 형광달린 Nucleotide가 DNA에 합tothe체  (2) 엌ㅋㅋㅋOH가 없어 더이상 진행불능. (3) 이사이에 사진한장 박으시고 (4) 화학처리로 형광이 떨어져나가고 OH가 재생! (5) 네 다음 Nucleotide..

의 과정으로 단계별로 한 베이스씩 합성이 진행되고, 이 형광을 모니터링하면 아래와 같이 시퀀스가 똭!

그래서 이 양반들은 벤처캐피탈 회사에게 돈 투자해 달라고 하면서 이렇게 이야기를 했다. “이런 식으로 시퀀싱을 하면 한꺼번에 10억 염기 (휴먼 지놈에는 약 32억 염기가 존재한다) 를 읽을수도 있다는!”  그 말을 들은 벤처캐피탈리스트들은

“……허 님들, 만약 당신들이 그거 10분의 1만 해도 저희들은 놀라 자빠질겁네다 ㅋㅋ”

그도 그럴 것이, 그 당시는 1990년대말. 휴먼 지놈 프로젝트를 약 수조원의 돈을 들여서 한창 진행중이었고, 휴먼 지놈 프로젝트는 32억 베이스를 읽는 프로젝트고 마치 아폴로 계획에 비견되는 역사라고 선전되던 시절이다. 그런데 어디서 갑툭튀한 인간들이 한번에 휴먼 지놈의 1/3을 시퀀싱한댘ㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋ님들 허세 좀 쩌는듯 이런 이야기가 나오지 않을 수 없었을듯 싶다. 그러나 허세에 쫄았던지 어느정도의 돈을 펀딩을 하기로 결정했고, Solexa는 회사가 설립되어 연구를 진행할 수 있게 되었다.

도원결의가 아닙니다   클린턴 횽이 좌벤터 우콜린스를 세우고 “인류가 휴먼 지놈을 정ㅋ벅” 선언을 한 것은 2000년이고, 저 두 맥주덕후 아저씨가 돈 타기 2년 전이다.

그렇게 해서 휴먼지놈 프로젝트가 완성..그 다음에는? “인간은 다 호모 사피엔스…호모 사피엔스의 지놈 시퀀스가 밝혀졌음. 그러나 나와 너님의 차이는 뭐지?” 에 대한 의문이 지속되었고, 2002년에는 “아마 이런 걸 알려면 사람의 전체 시퀀스를 한 백만원에 하면 병원가서 엑스레이나 엠알아이 찍는식으로 휴먼지놈 시퀀싱하고 모든 유전병으의 원인을 알 수 있을 거야.” 근데 지금 시퀀싱 비용은 엄청 비싸잖아. 우린 안될거야

그래서 좀 더 싸게 시퀀싱을 하는 방법에 대한 관심이 서서히 올라가게 되었다.

그러던 와중 Solexa는 2006년에 최초의 제품 (Called Genome Analyzer)을 출시하였다. 

Solexa 1G Genome Analyzer. 시퀀싱 용량은 1Gbp (Read길이가 25bp라는 것은 안자랑) 그리고 Solexa는 2007년 초에 illumina에 약 6억불의 가격으로 인수된다. 그 당시의 illumina는 BeadArray라는 Microarray를 가지고 당시 마이크로어레이의 최강자이던 Affymetrix에 덤비던 업계의 2인자 콩라인 였다.

그리고 2008년, illumina sequencer를 이용한 최초의 휴먼 지놈 시퀀싱 논문이 출현한다.

제일저자는 맥주집에서 술먹던 포닥, 제이저자는 맥주값 내던 교수..

그리고 이것은 그 이후에 있을 ‘기승전걍시퀀싱’ 의 서막에 불과하였다. 한편 illumina에 인수된 ‘solexa’의 시퀀싱 기술은 계속 증가하여, 최신 기종인 HiSeq 4000은 한번 러닝에 이제 1000Gb 가 넘는 데이터를 생산한다. 10대 묶어서 파는 illumina의 HiSeq X10 의 경우 마침내 재료비 기준으로 1명당 돈백만원의 비용으로 시퀀스를 생산할 수 있게 된다. 떡밥 푼 지 12년 

Affimetrix와 옥신각신하던 illumina는 시총 281억불 (이것보다 기업가치가 큰 회사는 한국에 딱 3곳이 있다. 삼전, 현차, 하이닉스) 의 괴물이 되었다.

문득 오늘 실린 한국 신문의 기사가 생각난다.

“그 연구 돈 되냐?”

과연 그들이 1997년 영국 맥주집에서 떠들던 그 ‘연구’ 는 한국의 관료들이 그 당시에 듣기에 “돈 될 것처럼 보이는” 연구였을까? 그걸 떠나서, 지금 당신들은 미래에 돈 될 연구를 구분할 안목이 있는가?